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    城九五至尊娱乐:我国学者在骨质疏松治疗研究方面取得进展

    日期 2021-06-08   来源:医学科学部   作者:窦豆 赵旻暐 晁洪露  【现金花牌网 】   【打印】   【现金花牌网

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    图1 lncRNA功能元件精准基因治疗骨质疏松,城九五至尊娱乐:减少Nron全长分子引发的副作用

      在国家自然科学基金项目(批准号:92049201、81770873)等资助下,北京航空航天大学王晓刚研究员、同济大学孙瑶教授与暨南大学王一飞教授团队交叉合作,在骨质疏松治疗研究方面取得重要进展,研究成果以“长链非编码RNA功能元件Nron的抗骨质疏松作用(A functional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis)”为题,于2021年6月3日在线发表于《自然通讯》(Nature Communications)。论文链接:http://851.3366705.com/articles/s41467-021-23642-7。

      骨质疏松症及继发性骨折,是严重危害老年人群生命健康的主要原因之一。随着我国人口老龄化的加速,50岁以上人群骨质疏松的患病率已接近20%。基因治疗是精准医学的重要研究方向。在该领域中,长链非编码RNA(lncRNA),因其不翻译为蛋白质、数量多、调控方式多样且功能重要,有望成为骨质疏松基因治疗的潜在靶点。但lncRNA作为基因治疗药物进行临床转化,面临着难以精准靶向递送、容易诱发免疫反应等瓶颈问题。因此,识别lncRNA赋予细胞活性的功能基序可能是突破该瓶颈的一个潜在策略。

      该合作团队首先利用高通量测序和信息学算法,鉴定到多个携带功能元件且具备潜在骨吸收调控活性的lncRNA分子,通过构建破骨细胞特异性基因敲除小鼠和转基因小鼠在体研究证实了lncRNA分子Nron对骨吸收的调控作用,并进一步揭示了Nron通过泛素E3连接酶CUL4B调控雌激素受体α降解进而调控骨吸收的分子机制。随后,研究团队利用自主构建的骨吸收靶向基因药物递送系统,开展了Nron体内基因治疗对抗骨质疏松的效应评价研究,结果显示Nron基因治疗能够抑制小鼠骨吸收并对抗骨质疏松(图1)。

      但同时,研究团队发现Nron基因治疗存在明显的副作用,即导致小鼠脾脏肿大。为解决全长lncRNA分子基因治疗的副作用问题,研究团队提出了lncRNA功能元件精准基因治疗的理念,并对Nron全长分子的功能元件进行了鉴定。发现功能元件NCM2(长度约为全长Nron分子的1/10),可发挥Nron全长分子的骨吸收调控活性,其效应与临床用药唑来膦酸钠相当。更重要的是,功能元件NCM2体内基因治疗未导致小鼠出现脾肿大的副作用,提示lncRNA功能元件可能是更为安全的基因治疗药物开发对象。

      该合作研究团队通过多学科交叉融合,提出了针对lncRNA功能元件的精准基因治疗理念,构建了基于信息学算法的lncRNA功能元件筛选体系,开发了细胞靶向的骨质疏松基因治疗递送系统,为骨质疏松的精准靶向基因治疗奠定了基础。




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